В 1946 году Любимов был принят в труппу Театра им. Вахтангова, здесь же в 1959 году он дебютировал как режиссер, поставив пьесу Александра Галича «Много ли человеку надо». С 1953 года преподавал в училище имени Щукина.

В 1963 году силами студентов курса А.А. Орочко поставил спектакль «Добрый человек из Сезуана» по пьесе Бертольта Брехта, исполнители которого в 1964 году составили ядро труппы Московского театра драмы и комедии на Таганке.

Режиссер руководил им в течение 20 лет, поставив более 50 спектаклей. К середине семидесятых годов Таганка становится одним из театральных центров мира. Ж. Вилар посещал Театр на Таганке и дал очень высокую оценку его стилю и эстетике. На Международном театральном фестивале «БИТЕФ» в Югославии (1976 г.) спектакль «Гамлет» в постановке Ю. Любимова с В. Высоцким в главной роли был удостоен Гран-при. Первую премию Любимов получает в 1980-ом на II Международном театральном фестивале «Варшавские театральные встречи». В 1984 году Юрий Любимов был лишен гражданства СССР, его имя сняли со всех афиш и программок Театра на Таганке. В годы вынужденной эмиграции режиссер ставил спектакли в театрах Великобритании, Австрии, Франции, США, Швеции и Италии. В 1989 году Любимов вновь вернулся на должность художественного руководителя Таганки.

Летом 2011 года между Юрием Любимовым и труппой театра произошел конфликт, и с тех пор режиссер не работал в Театре на Таганке. Позже он начал сотрудничать с другими театрами — в 2013 году поставил в Большом театре оперу «Князь Игорь» Бородина, в мае 2014 года — оперу-буфф «Школа жен» по комедии Мольера. Последним драматическим спектаклем режиссера стали «Бесы» Достоевского в Театре им. Вахтангова.